β-內(nèi)酰胺類(lèi)藥物理化性質(zhì)與用途（二）

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β-內(nèi)酰胺類(lèi)藥物理化性質(zhì)與用途（二）

[db:作者] / 2022-12-09 00:00

5.1.1.1理化性質(zhì)

β-內(nèi)酰胺類(lèi)藥物多為有機(jī)酸，但難溶于水。PENs和CEPs游離羧基的酸性相當(dāng)強(qiáng)(pKa 2.5～2.8)，易與無(wú)機(jī)堿或有機(jī)堿成鹽。臨床上一般用其鉀鹽或鈉鹽，易溶于水，但難溶于有機(jī)溶劑；有機(jī)堿鹽的溶解性恰好相反。β-內(nèi)酰胺類(lèi)還具有旋光性，可進(jìn)行相關(guān)測(cè)定。

PENs β-內(nèi)酰胺環(huán)的羧基和N原子的未共用電子對(duì)不能共軛，故易受親電試劑進(jìn)攻，也易受親核試劑的進(jìn)攻。母核部分(6-APA)無(wú)紫外吸收性質(zhì)，其分子的紫外吸收通常來(lái)自側(cè)鏈上的苯環(huán)，缺乏特征性。CEPs β-內(nèi)酰胺環(huán)中的N原子的未共用電子對(duì)與氫化噻嗪環(huán)的雙鍵共軛，母核結(jié)構(gòu)(7-ACA)具有0=C—N—C=C共軛體系，在260nm附近具有較強(qiáng)和特征性的紫外吸收，也使β-內(nèi)酰胺環(huán)結(jié)構(gòu)趨于穩(wěn)定。另外，CEPs的四元-六元環(huán)稠合系統(tǒng)的張力較PENs的四元-五元環(huán)稠合系統(tǒng)小，所以CEPs較PENs穩(wěn)定。

β-內(nèi)酰胺類(lèi)藥物的化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定。β-內(nèi)酰胺環(huán)是該類(lèi)藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)中最不穩(wěn)定的部分，在中性或生理?xiàng)l件下即可發(fā)生水解或分子重排而失去藥效，酸、堿、某些重金屬離子(氧化劑)、羥胺或細(xì)菌的青霉素酶(一種β-內(nèi)酰胺酶)能加速降解反應(yīng)。由于側(cè)鏈結(jié)構(gòu)的不同，各種藥物的穩(wěn)定性存在差異。例如在稀酸(pH4.0)、室溫條件下，就可進(jìn)行分子內(nèi)重排，使其失去抗菌活性。而胃酸的酸性很強(qiáng)，可導(dǎo)致酰胺側(cè)鏈的水解和β-內(nèi)酰胺環(huán)開(kāi)環(huán)而使PENs失去活性。因此，青霉素G不能口服，需要通過(guò)肌肉注射。同時(shí)，由于β-內(nèi)酰胺類(lèi)藥物極性較強(qiáng)，在醇溶液中也不能穩(wěn)定存在。氧化劑、金屬離子或提高溫度均可加快其分解過(guò)程。

5.1.1.2用途

β-內(nèi)酰胺類(lèi)藥物的抗菌作用強(qiáng)，可用于治療各種球菌和革蘭氏陽(yáng)性菌引起的疾病。

各種β-內(nèi)酰胺類(lèi)藥物的作用機(jī)制相似，通過(guò)抑制胞壁黏肽合成酶，即一類(lèi)青霉素結(jié)合蛋白(penicillin binding proteins，PBPs)，從而阻礙細(xì)胞壁黏肽的合成，使細(xì)菌胞壁缺損，菌體膨脹裂解。此外，還可以觸發(fā)細(xì)菌的自溶酶活性，達(dá)到對(duì)細(xì)菌的致死效應(yīng)。缺乏自溶酶的突變菌株則表現(xiàn)出耐藥性。因?yàn)椴溉閯?dòng)物無(wú)細(xì)胞壁，不受β-內(nèi)酰胺類(lèi)藥物的影響，所以該類(lèi)藥物具有對(duì)細(xì)菌的選擇性殺菌作用，對(duì)宿主毒性小。目前已經(jīng)證實(shí)，細(xì)菌胞漿膜上特殊蛋白PBPs是β-內(nèi)酰胺類(lèi)藥物的作用靶位，各種細(xì)菌細(xì)胞膜上的PBPs數(shù)目、分子量、對(duì)β-內(nèi)酰胺類(lèi)藥物的敏感性都不同，但分類(lèi)學(xué)上相近的細(xì)菌，其PBPs類(lèi)型及生理功能也相似。例如大腸桿菌有七種PBPs：PBPIA、PBPIB與細(xì)菌延長(zhǎng)有關(guān)，氨芐青霉素、青霉素G、頭孢噻吩等與PBP1A、PBP1B有高度的親和力，可使細(xì)菌的生長(zhǎng)繁殖和延伸受到抑制，并溶解死亡；PBP2與細(xì)菌形狀有關(guān)，亞胺培南與氮脒青霉素能選擇性地與其結(jié)合，使細(xì)菌形成大圓形細(xì)胞，影響細(xì)菌滲透壓的穩(wěn)定，導(dǎo)致細(xì)菌溶解死亡：PBP3功能與PBPIA相同，但數(shù)量較少，其與中隔形成和細(xì)菌分裂有關(guān)。多數(shù)PENs或CEPs主要與PBP1和/或PBP3結(jié)合，形成球形體和絲狀體，使細(xì)菌發(fā)生變形萎縮，逐漸溶解死亡。PBP1、PBP2、PBP3是細(xì)菌存活、生長(zhǎng)繁殖所必需的，而PBP4、PBP5、PBP6與羧肽酶活性有關(guān)，對(duì)細(xì)菌的生存繁殖無(wú)重要性，抗生素與之結(jié)合后，對(duì)細(xì)菌的存活影響不大。

β-內(nèi)酰胺類(lèi)藥物的抗菌譜較窄，大部分僅對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌和少數(shù)革蘭氏陰性菌有效果，對(duì)大多數(shù)革蘭氏陰性菌則無(wú)效。這與其抗菌機(jī)理有關(guān)，因?yàn)楦锾m氏陽(yáng)性菌細(xì)胞壁的黏肽含量比革蘭氏陰性菌的高，所以對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌比較敏感。

PENs使用一段時(shí)間后，抗菌作用會(huì)下降。原因主要是金葡菌或其他一些細(xì)菌對(duì)PENs產(chǎn)生了耐藥性。產(chǎn)生的耐藥機(jī)制有很多種，其中最重要的機(jī)制是某些耐藥細(xì)菌能產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶，比如青霉素酶、頭孢菌素酶等。這些酶能使β-內(nèi)酰胺環(huán)開(kāi)環(huán)降解，從而失去抗菌活性。雖然一些對(duì)酶穩(wěn)定的新型β-內(nèi)酰胺類(lèi)藥物也可進(jìn)入細(xì)菌細(xì)胞質(zhì)周區(qū)，但其與誘導(dǎo)產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶結(jié)合生成無(wú)活力的屏障(非水解屏障)，使藥物不能到達(dá)靶位。此外，耐藥機(jī)制還有其他解釋?zhuān)纾瑢⒖股刂鲃?dòng)泵出細(xì)胞壁而使藥物不能發(fā)揮作用；或細(xì)菌細(xì)胞壁通透性的改變，使抗菌藥物無(wú)法進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)；另外就是PBPs的改變使藥物親和力降低。金黃色葡萄菌除酶解使PENs失效外，還可通過(guò)其他機(jī)制(如細(xì)胞滲透障礙、靶向物質(zhì)改變)產(chǎn)生耐藥性，使PENs對(duì)金葡菌無(wú)效。

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